重链病

历史

重链病（Heavy Chain Disease，HCD）作为罕见的B细胞恶性增殖疾病，以单克隆B细胞仅分泌无法与轻链组装的游离异常免疫球蛋白重链为核心特征。20世纪50年代 Edelman等学者通过电泳与层析技术证实免疫球蛋白的四链结构模型，证实了重链决定抗体分型。同时临床已发现部分浆细胞病患者血清存在异常蛋白，却因检测技术局限无法明确分子本质，Franklin等学者推测存在 “仅含重链的免疫球蛋白片段”，为后续疾病发现埋下伏笔。1964 年，Franklin等在《美国医学协会杂志》报道全球首例重链病，一名非洲裔美国女性患者表现出全身淋巴结肿大、肝脾肿大等症状，实验室检测发现其血清与尿液中存在仅与抗γ重链血清反应、不结合抗轻链血清的异常M蛋白，证实为IgG重链片段，该疾病被命名为γ重链病，亦被称作 Franklin病。1968 年 Seligmann 等报道首例α重链病，该病例以严重肠道吸收不良为核心症状，且最初多见于地中海地区，又名地中海腹型淋巴瘤，后续研究发现其与肠道慢性感染密切相关；1970 年，Forte与 Ballard分别报道首例μ重链病，患者多表现为慢性淋巴细胞白血病样症状，骨髓可见空泡状浆细胞，异常μ重链常与其他淋巴增殖性疾病伴随出现，而最为罕见的δ重链病仅1980年有1例个案报道，ε重链病至今无明确临床病例。

前置知识

免疫球蛋白的功能

抗体（免疫球蛋白，Ig）是B淋巴细胞受抗原（外来物，如细菌，病毒等）刺激后，由浆细胞合成分泌的糖蛋白，核心作用是特异性识别并清除细菌、病毒等外来病原体及体内异常细胞。其原理可以理解为“钥匙和锁”互相配对开锁，也就是抗原特异性结合。具体来说，抗体的可变区存在与抗原表位空间结构高度互补的结合位点，能精准匹配靶标且不攻击自身正常细胞，这是所有后续作用的基础。抗体与抗原结合后，会通过多种方式清除：
中和作用：抗体与病毒、细菌毒素等可溶性抗原结合后，会封闭抗原的功能位点，使其无法与机体细胞表面的受体结合，从而阻止病原体入侵细胞或毒素发挥毒性。
调理作用：抗体结合细菌等颗粒性抗原后，其恒定区可与巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞表面的Fc受体结合，使免疫细胞能更高效地识别并吞噬结合了抗体的抗原，提升吞噬细胞的清除效率，
激活补体系统：抗体与抗原结合形成免疫复合物后，可激活体内的补体系统（一组可溶性蛋白），补体被激活后会形成膜攻击复合物，直接破坏细菌、被病毒感染的细胞的细胞膜，导致其裂解死亡。
同时，抗体结合抗原形成的免疫复合物还能参与免疫调节，传递抗原信息启动后续免疫反应，调控免疫细胞的活化，维持免疫系统稳态。人体内有五种不同类型的免疫球蛋白，分别是IgA,IgD,IgE,IgG和IgM，不同类型的抗体因结构差异各有作用侧重，如IgG全能的发挥各类作用且能通过胎盘，IgA主要在黏膜部位发挥中和作用，IgM则是初次免疫中快速激活补体的关键。

免疫球蛋白的结构

免疫球蛋白的基本结构(Ig单体)是由两条相同的重链(heavy chain,H链)和两条相同的轻链(light chain,L链)通链间二键连接组成的一个四肽链分子。事实上，能发挥功能的基本单位是一个免疫球蛋白单体，但在分泌形态的抗体存在多聚，如二聚体IgA和五聚体IgM

（一）重链和轻链

免疫球蛋白重链(H，heavy)分子量约50~ 75kD,由450~550个氨基酸残基组成。根据免疫球蛋白重链结构和抗原性的不同,可将其分为五类,即μ，γ，α，δ，ε它们与轻链组成的Ig分别称为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。
免疫球蛋白轻链(L，Light)分子量约25kD,由214个氨基酸残基组成。根据轻链结构和抗原性的不同,可将免疫球蛋白(Ig)分成κ和λ两型。一个天然Ig分子上两条轻链的型总是相同的。

（二）可变区与恒定区

免疫球蛋白重链(H)近氨基端(N端)1/4或1/5区段内和轻链(L)近N端1/2区段内, 约110个氨基酸残基的组成和排列顺序多变,称为可变区(variable region,V区);其余近羧基 端(C端)的氨基酸残基组成和排列顺序相对稳定,称为恒定区(constant region,C区)。
重链/轻链可变区肽链通过链内二硫键连接折叠,形成一个球状结构域,又称功能区 (domain);重链/轻链可变区结构域(功能区)以VH/VL表示。重链/轻链恒定区肽链通过 内二硫键连接折叠,可形成以下数目不等的几个功能区：①γ，α和δ重链恒定区内形成三个功能区,分别以CH1、CH2和CH3表示:②μ和ε重链恒定区内有四个功能区, 即多一个CH4;③轻链恒定区内只有一个功能区,即CL。

+ 拓展内容

1.超变区和骨架区:重链和轻链可变区的功能区中,三个特定区段内的氨基酸组成和排列顺序有更大的变异性,这些区段称为超变区(hypervariabl region, HVR),分别以HVR1、HVR2和HVR3表示。这三个超变区分别位于轻链可变区内第24~34、50~56、87~97位氨基酸和重链可变区内第31~35、50~65、95~102位氨基酸的区域内。可变区中超变区之外的氨基酸组成和排列顺序变化小,称为骨架区(framework region,FR),VH和VL内各有四个骨架区,分别用FR1~FR4表示
重链/轻链可变区结构域内三个超变区共同组成Ig的抗原结合部位(antigen-binding site), 该部位能与相应抗原决定基互补结合,因此超变区又被称为互补决定区(complementarity-determining region, CDR),分别用CDR1、CDR2和CDR3表示。不同抗体的CDR序列不同,并 因此决定了抗体的特异性。
2.铰链区:Ig铰链区(hinge region)位于CH1与CH2功能区之间,该区富含脯氨酸,易伸展弯曲,可改变Ig构型,使其适合与抗原分子表面不同距离的抗原表位,或能同时与两个抗 原分子表面相应的抗原表位结合。此外,铰链区对木瓜蛋白酶和胃蛋白酶敏感,经酶水解处理后,可使Ig从该区断裂为几个不同的片段。五类Ig中,IgG、IgA和IgD重链CH1与CH2之间有铰链区,IgM和IgE重链无铰链区。
3. J链：浆细胞合成的富含半胱氨酸多肽链，功能是将单体Ig连接为多聚体（IgM为五聚体，分泌型IgA为二聚体），IgG、IgD、IgE及血清型IgA无J链。
分泌片：黏膜上皮细胞合成分泌的含糖肽链，是分泌型IgA的重要组成部分，可介导 SIgA转运至黏膜表面，保护其铰链区不被蛋白酶水解。

疾病介绍

定义与分类

重链病是一种罕见的浆细胞克隆性增殖性疾病，浆细胞只合成、分泌单克隆免疫球蛋白重链，完全不合成、不表达相应轻链，且这些重链多存在结构基因缺失或突变，形成不完整、截短型重链，无法与轻链组装成完整Ig分子，仅以游离重链形式存在于血清、尿液、体液或细胞内。

根据重链的类型分成γ、α、μ及δ四种类型，临床表现根据类型的不同所出现表现也不一样。其中α-HCD的发生率远高于γ-HCD和μ-HCD，而罕见的δ-HCD目前全世界仅报道1例，ε-HCD截至目前没有发现报道。另外在学界，是否把δ-HCD作为单独的疾病也在讨论之中，目前有证据表明δ-HCD本质上是多发性骨髓瘤，加之病例仅有一例报道，因此常有的分类不对其进行讨论

疾病特征

α-HCD：该类型是HCD中最常见的类型，国内上世纪八十年代年开始报道相关病例。目前确切的病因尚未明确，但病例常发生在卫生条件差的欠发达地区和国家，多见于肠道寄生虫、细菌和病毒易感的地区，如地中海和南美。因而推测病因可能与胃肠道感染有关。患者年龄常在40岁以下，多为20～30岁的年轻人，男女比例没有很大差异。
γ-HCD：也被称作Franklin病。目前病因不明。但临床资料显示，约四分之一的患者伴发于某些自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血、干燥综合征等，这就提示长期慢性的自身抗原刺激可能是致病因素之一。患者常为老年人，女性人数稍多于男性。
μ-HCD：病因不明，大部分患者常伴发于其他淋巴浆细胞异常增生的疾病，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、淀粉样变和意义未明单克隆免疫球蛋白血症等。本病发病机制可能与恶性增殖的淋巴浆细胞在肽链形成的时候存在某些缺陷，因此产生大量异常的重链及轻链。

	α-HCD	γ-HCD	μ-HCD
描述时间	1968	1964	1969
发病率	罕见	十分罕见	十分罕见
诊断时年龄	＜30岁	60-70岁	50-60岁
地区统计	地中海地区及南美	全球	全球
异常结构的单克隆蛋白	IgA	IgG	IgM
尿单克隆轻链	无	无	有
尿异常重链	少量	常有	罕见
受累部位	小肠，肠系膜淋巴结	淋巴结，骨髓，脾	淋巴结，骨髓，肝，脾
病理学	结外边缘区淋巴瘤	淋巴浆细胞样淋巴瘤	小细胞淋巴瘤，CLL
伴发疾病	感染，吸收不良	自身免疫性疾病	无
治疗	抗生素类，化疗	化疗	化疗

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α-HCD病理学
（A）十二指肠活检显示固有层内有密集的淋巴浆细胞浸润，伴随隐窝广泛扩张、扭曲和变形。
（B）高倍镜下，浸润细胞几乎全部为异型浆细胞，表现为染色质致密、核偏位、胞质中等量且呈嗜碱性。
（C）免疫组化分析显示，大部分细胞为免疫球蛋白 A（IgA）阳性、免疫球蛋白 M（IgM）阴性，重链亚型为 α 型（这在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中少见）。
（D）细胞 κ、λ 轻链均为阴性。

γ-HCD病理学
（A）46 岁类风湿关节炎患者的淋巴结活检，可见 γ 重链病导致淋巴结结构完全破坏，浸润细胞呈多形性，包括小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞，以及散在的中等至大尺寸免疫母细胞，后者具有明显的嗜酸性核仁，符合免疫母细胞性淋巴瘤的形态学表现。
（B）高倍镜下，浸润细胞以异型浆细胞为主，表现为染色质致密、核偏位、胞质中等量且呈嗜碱性。
（C）免疫组化显示，骨髓活检标本中淋巴浆细胞聚集区为免疫球蛋白 G（IgG）阳性。
（D）免疫组化显示 κ 轻链为阴性。（E）免疫组化显示 λ 轻链为阴性。
（F）另一例 60 岁系统性红斑狼疮女性患者的淋巴结活检，免疫组化显示 CD138 阳性，证实为浆细胞系增生。
（G）该患者淋巴结的免疫组化显示免疫球蛋白 G（IgG）阳性。
（H）该患者淋巴结的免疫组化显示 κ 轻链为阴性。
（I）该患者淋巴结的免疫组化显示 λ 轻链为阴性。

μ-HCD
骨髓涂片可见胞质空泡明显的浆细胞，同时可见一些小而形态成熟的淋巴细胞

症状及诊断

症状较为广泛，不甚典型，累及多个系统
γ-HCD：肾病和溶骨性病变少见，骨损害罕见。主要表现为异质性淋巴增殖性疾病，可分为弥散性、局部增殖性和无明显增生三类。多数患者血清蛋白电泳可见单克隆峰，尿液中重链蛋白含量通常较低。常伴随中度正细胞正色素性贫血，部分患者可出现自身免疫性溶血性贫血。

α-HCD：最常见于北非、以色列及中东周边国家的青少年或 20 岁左右人群，与慢性空肠弯曲菌感染密切相关。主要表现为胃肠道症状，包括复发性/慢性腹泻、体重减轻、发热、生长迟缓，晚期可出现肠壁淋巴瘤浸润。特征性体征包括杵状指、肠系膜淋巴结肿大（可表现为腹部包块），约 25% 患者有中度肝大。血清蛋白电泳无特征性单克隆峰，需依赖免疫选择法或免疫固定法诊断。疾病早期可见空肠黏膜大量浆细胞浸润，晚期免疫母细胞样细胞侵入黏膜下层，进展为淋巴瘤。

μ-HCD：常表现为恶性淋巴增殖性肿瘤症状，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤样表现。骨髓中可见淋巴细胞、浆细胞浸润，特征性表现为含空泡的浆细胞，可伴有溶骨性病变或病理性骨折。约2/3患者尿中有单克隆免疫球蛋白轻链（本周蛋白尿），血清免疫固定电泳可检出无轻链的μ重链。贫血常见，但淋巴细胞和血小板减少少见。

诊断重链病需要结合临床表现和实验室检查，重点的筛查项目如： 血清蛋白电泳及免疫固定电泳（这是确诊重链病的重要依据），血清游离轻链测定，尿液轻链检测，骨髓活检以及影像学检查。诊断主要依据以下：血清或尿液中检测到单克隆重链蛋白，轻链缺失或不完整，免疫固定电泳中可见重链特异性沉淀以及骨髓活检发现异常浆细胞。

γ 重链病中的血清蛋白电泳（SPEP）、尿蛋白电泳（UPEP）及免疫固定电泳
（A）血清蛋白电泳可见一条紧邻原点的异常条带（箭头所示），符合 M 蛋白的特征。免疫固定电泳显示，该 M 蛋白成分为免疫球蛋白 G（IgG，γ 型），但无对应的游离轻链（κ 或 λ），仅检测到重链条带，轻链条带缺失。
（B）尿蛋白电泳结果类似，可见一条单克隆条带，免疫固定电泳证实其为 IgG 重链，但无对应的游离轻链。由于完整的 γ 重链分子过大无法通过肾脏排泄，这一结果提示存在肾功能受损或重链分子发生了截短，使其能够进入尿液。

治疗及预后

治疗

α-HCD：A期在无寄生虫感染时，使用四环素、甲硝唑或氨苄西林等抗生素，约 70% 患者可获完全缓解。抗生素治疗无效或进展期转为化疗，方案与B细胞淋巴瘤一致，如R-CHOP（利妥昔单抗 + CHOP）。局限或大块的透壁淋巴瘤 / 髓外浆细胞瘤，可考虑外科切除。晚期或难治性患者推荐自体造血干细胞移植。此外，利妥昔单抗单药治疗在部分病例中已观察到临床反应。
γ-HCD：无特定治疗方案，对于无症状患者，通常无需治疗，密切随访即可。有临床症状的低度恶性患者使用苯丁酸氮芥缓解，若病变以浆细胞增殖为主，可选用美法仑 + 泼尼松方案。对于进展期或高度恶性患者，采用含环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（CHOP方案）的化疗，可联合多柔比星。对于局部病灶则使用放疗或手术切除局部淋巴结可作为辅助手段。
μ-HCD：无特殊的治疗手段和治愈的病例，目前使用化疗，方案与CLL或多发性骨髓瘤一致。

预后

不论哪种类型的HCD，病程都复杂多变，γ-HCD可以长期不发生进展，病程几个月至数十年；而α-HCD不加以治疗，病程一定会发生进展；μ-HCD的病程也多变，生存期1个月至十余年。但作为罕见的浆细胞恶性疾病，总体预后差。

后记

重链病不是重链沉积病，别弄混了！
另外，关于Ig，还有罕见的IgG4相关疾病，点击超链接查看

参考文献

[1]Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Heavy chain diseases. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18(4):729-46. doi: 10.1016/j.beha.2005.01.029. PMID: 16026747.
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[4]Vladutiu AO. IgD myeloma or delta heavy-chain disease? Clin Chem. 1980 Feb;26(2):353-4. PMID: 6766363.
[5]威廉姆斯血液病学手册
[6]Wahner-Roedler, D.L., Kyle, R.A. (2013). Heavy-Chain Disease. In: Wiernik, P., Goldman, J., Dutcher, J., Kyle, R. (eds) Neoplastic Diseases of the Blood. Springer, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3764-2_36
[7]Oncology,Vol 28,No 1,The Heavy Chain Diseases: Clinical and Pathologic Features,Giada Bianchi, MD, Kenneth C. Anderson, MD, Nancy Lee Harris, MD
贡献者：V10let Evergarden
版权协议：CC BY-SA 4.0

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